Stwardnienie rozsiane – przyczyny i leczenie

Stwardnienie rozsiane (MS), zwane również stwardnieniem rozsianym, rozsianym stwardnieniem lub polisklerozą , jest przewlekłą chorobą autoimmunologiczną demielinizującą , która atakuje ośrodkowy układ nerwowy powodując szerokie spektrum objawów podmiotowych i przedmiotowych. Choroba ma częstość występowania wahającą się od 2 do 150 przypadków na 100 000 osób. Został opisany po raz pierwszy przez Jeana-Martina Charcota w 1868 r.

Komórki nerwowe przesyłają sygnały elektryczne, zwane potencjałami czynnościowymi , poprzez długie włókna zwane aksonami , które są pokryte substancją izolacyjną , osłonka mielinowa . W chorobie atak immunologiczny pacjenta atakuje i uszkadza tę osłonę. Kiedy tak się dzieje, aksony nie są już w stanie skutecznie transmitować sygnałów.

Nazwa stwardnienie rozsiane pochodzi od blizn ( stwardnienie , lepiej znane jako płytki lub zmiany), które powstają w istocie białej rdzenia kręgowego i mózgu. Chociaż mechanizm, dzięki któremu choroba się objawia, został dobrze zrozumiany, dokładna etiologia jest nadal nieznana. Różne teorie proponują zarówno przyczyny genetyczne, jak i zakaźne ; ponadto podkreślono korelacje z czynnikami ryzyka środowiskowego.

Choroba może występować z bardzo szerokim zakresem objawów neurologicznych i może prowadzić do niepełnosprawności fizycznej i poznawczej. Stwardnienie rozsiane może przybierać różne formy, w tym nawracające i postępujące.

Nie ma znanego leku w 2018 roku. Dostępne są niektóre metody farmakologiczne, które zapobiegają nowym atakom i zapobiegają niepełnosprawności. Prognozy są trudne do przewidzenia i zależą od wielu czynników, podczas gdy średnia długość życia jest około 5 do 10 lat niższa niż średnia dla zdrowej populacji.

Epidemiologia


Globalne rozpowszechnienie stwardnienia rozsianego na 100 000 ludności (Źródło: Międzynarodowa Federacja Stwardnienia Rozsianego):

Dane nieznane

Stwardnienie rozsiane ma częstość występowania, która waha się od 2 do 150 przypadków na 100 000 osób, w zależności od kraju lub określonej populacji. Szacuje się, że choroba dotyka około trzech milionów ludzi na całym świecie, pół miliona w Europie i około 68 000  we Włoszech ; Sardynia jest najbardziej dotkniętym regionem włoskim .  Jedno z badań wykazało, że w samych Stanach Zjednoczonych w 1990 r. Istniało od 250 000 do 350 000 przypadków stwardnienia rozsianego.

Badania epidemiologiczne oparte na populacjach i obszarach geograficznych były szeroko wykorzystywane do pogłębiania wiedzy na temat choroby  i doprowadziły do ​​wniosku różnych teorii etiologicznych .

Stwardnienie rozsiane występuje zwykle u osób dorosłych około trzydziestki, ale może również występować u dzieci, chociaż prymitywnie postępujący podtyp występuje częściej u osób po pięćdziesiątce.  Podobnie jak w przypadku wielu chorób autoimmunologicznych , stan ten występuje częściej u kobiet , w stosunku około 3 do 1 w porównaniu do mężczyzn.  U dzieci współczynnik zachorowalności na płeć jest wyższy, podczas gdy u osób w wieku powyżej 50 lat choroba dotyka mężczyzn i kobiety w niemal równych proporcjach.

Na półkuli północnej i nachyleniu południowo-północnym na półkuli południowej znaleziono gradient północ-południe. Populacje żyjące w pobliżu równika są mniej podatne na stwardnienie rozsiane. Aby wyjaśnić, przynajmniej częściowo, istnienie tego gradientu, zaproponowano, że klimat , brak światła słonecznego i zmniejszone spożycie witaminy D mogą być czynnikami odpowiedzialnymi za tę chorobę.  Istnieją jednak ważne wyjątki od tego modelu, z wahaniami częstości występowania w miarę upływu czasu  i generalnie tendencja ta może zniknąć.  Oznacza to, że inne czynniki, takie jak środowisko lub genetyka , muszą być brane pod uwagę w celu wyjaśnienia pochodzenia stwardnienia rozsianego.  Jest również bardziej powszechny w regionach zamieszkałych w północnej Europie.

Infekcje


Wiele mikroorganizmów zostało zaproponowanych jako potencjalne czynniki infekcyjne wywołujące stwardnienie rozsiane, ale żaden z nich nie okazał się odpowiedzialny.  John Kurtzke przeanalizował częstość występowania stwardnienia rozsianego na Wyspach Owczych : na tych wyspach położonych na północy Szkocji , więc w geograficznie wysokiej liczbie zachorowań nie odnotowano żadnych przypadków aż do 1943 r. Nastąpił różne szczyty częstości występowania, w latach pięćdziesiątych , sześćdziesiątych i osiemdziesiątych , jak to zwykle obserwuje się w epidemii . Ponadto dalsze badania wykazały, że migracja w dzieciństwie koreluje z ryzykiem rozwoju choroby.  Dane te doprowadziły do ​​sformułowania teorii, że pochodzenie stwardnienia rozsianego można przypisać do pewnego rodzaju infekcji spowodowanej przez mikroorganizm .

Wirus Epstein-Barr . Spotkanie z patogenem miało miejsce w młodym wieku, a jego reaktywacja w obrębie ośrodkowego układu nerwowego mogła być przyczyną rozwoju stwardnienia rozsianego. Badanie z 2015 r. Opublikowane przez American Academy of Neurology powiązało chorobę z określonymi szczepami Epstein-Barr.

Istnieje szereg mechanizmów zaproponowanych w celu wyjaśnienia zakaźnej etiologii stwardnienia rozsianego, w tym hipotezy higienicznej i hipotezy o częstości występowania. Hipoteza higieniczna sugeruje, że wczesna ekspozycja na różne czynniki zakaźne jest czynnikiem ochronnym przeciwko stwardnieniu rozsianemu, zważywszy, że jest to odpowiedź na kolejne spotkanie z tymi czynnikami. Hipoteza dotycząca prewalencji sugeruje, że choroba jest spowodowana bardziej powszechnym patogenem w regionach o wysokiej częstości występowania stwardnienia rozsianego; przyjmuje się, że patogen u większości osób powoduje trwałe bezobjawowe zakażenie i że po kilku latach i tylko w kilku przypadkach wiąże się z demielinizacją aksonów.  Hipoteza dotycząca higieny zyskała większe wsparcie ze strony społeczności naukowej, niż hipoteza dotycząca prewalencji.

Dowodem na to, że wirusy można zaliczyć do przyczyn choroby, jest ich obecność u większości pacjentów z oligoklonalnymi prążkami w płynie mózgowo-rdzeniowym , skojarzenie różnych wirusów z ludzkim zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego oraz niektóre eksperymenty wywoływania demielinizacji u zwierząt poprzez infekcja wirusowa. Herpesviridae to grupa kandydatów wirusowych do powiązania ze stwardnieniem rozsianym. Osoby, które nigdy nie były zakażone wirusem Epstein-Barr, wykazują mniejsze ryzyko rozwoju choroby, a ci, którzy kurczą się od nastolatków, są bardziej zagrożeni niż osoby, które zakontraktowały je w młodszym wieku.  Chociaż niektórzy uważają, że jest to sprzeczne z hipotezą higieniczną, inni uważają, że nie ma sprzeczności, ponieważ spotkanie z patogenem wystąpi w młodym wieku i jego reaktywacja w Wewnętrzny układ nerwowy byłby przyczyną rozwoju choroby. Inne choroby, które są przypuszczalnie związane ze stwardnieniem rozsianym, to odra , świnka i różyczka.

Academy of Neurology powiązało chorobę z określonymi szczepami Epstein-Barr.

Istnieje szereg mechanizmów zaproponowanych w celu wyjaśnienia zakaźnej etiologii stwardnienia rozsianego, w tym hipotezy higienicznej i hipotezy o częstości występowania. Hipoteza higieniczna sugeruje, że wczesna ekspozycja na różne czynniki zakaźne jest czynnikiem ochronnym przeciwko stwardnieniu rozsianemu, zważywszy, że jest to odpowiedź na kolejne spotkanie z tymi czynnikami.  Hipoteza dotycząca prewalencji sugeruje, że choroba jest spowodowana bardziej powszechnym patogenem w regionach o wysokiej częstości występowania stwardnienia rozsianego; przyjmuje się, że patogen u większości osób powoduje trwałe bezobjawowe zakażenie i że po kilku latach i tylko w kilku przypadkach wiąże się z demielinizacją aksonów.  Hipoteza dotycząca higieny zyskała większe wsparcie ze strony społeczności naukowej, niż hipoteza dotycząca prewalencji.

Dowodem na to, że wirusy można zaliczyć do przyczyn choroby, jest ich obecność u większości pacjentów z oligoklonalnymi prążkami w płynie mózgowo-rdzeniowym , skojarzenie różnych wirusów z ludzkim zapaleniem mózgu i rdzenia kręgowego oraz niektóre eksperymenty wywoływania demielinizacji u zwierząt poprzez infekcja wirusowa. Herpesviridae to grupa kandydatów wirusowych do powiązania ze stwardnieniem rozsianym. Osoby, które nigdy nie były zakażone wirusem Epstein-Barr, wykazują mniejsze ryzyko rozwoju choroby, a ci, którzy kurczą się od nastolatków, są bardziej zagrożeni niż osoby, które zakontraktowały je w młodszym wieku.  Chociaż niektórzy uważają, że jest to sprzeczne z hipotezą higieniczną, inni uważają, że nie ma sprzeczności, ponieważ spotkanie z patogenem wystąpi w młodym wieku i jego reaktywacja w Wewnętrzny układ nerwowy byłby przyczyną rozwoju choroby.  Inne choroby, które są przypuszczalnie związane ze stwardnieniem rozsianym, to odra , świnka i różyczka.

Autoimmunologia


Demielinizacja w stwardnieniu rozsianym. Barwienie mieliny Klüver-Barrera, przebarwienia w obrębie zmiany mogą być docenione (Skala 1: 100)
Uważa się, że stwardnienie rozsiane jest chorobą zależną od układu odpornościowego, wywołaną złożoną interakcją między genetyką osobnika i czynnikami środowiskowymi, które jeszcze nie zostały zidentyfikowane. Ponadto uważa się, że uszkodzenie jest spowodowane przez układ odpornościowy osoby atakującej układ nerwowy , prawdopodobnie w wyniku ekspozycji na cząsteczkę o strukturze podobnej do własnego ja.

Uraz

Nazwa „stwardnienie rozsiane” odnosi się do blizn (stwardnienie – lepiej znane jako płytki lub zmiany chorobowe), które powstają w układzie nerwowym. Częściej zmiany dotykają obszarów istoty białej otaczającej komorę mózgową lub znajdują się na poziomie móżdżku , pnia mózgu , jądra podstawy , rdzenia kręgowego i nerwu wzrokowego . Funkcja komórek istoty białej polega na propagowaniu sygnałów między obszarami istoty szarej , gdzie odbywa się przetwarzanie, a resztą ciała. Obwodowy układ nerwowy jest rzadko zaangażowany.

Osłonka mielinowa (w kolorze brązowym na ilustracji) działa jako izolator i umożliwia szybkie przewodzenie impulsów elektrycznych wzdłuż włókien nerwowych (na zielono). W węzłach Ranviera mielina zatrzymuje się, aby umożliwić przejście jonów i substancji rozpuszczonych .
Dokładniej, w stwardnieniu rozsianym dochodzi do zniszczenia oligodendrocytów , komórek odpowiedzialnych za tworzenie i utrzymywanie warstwy lipidowej znanej jako osłonka mielinowa, która umożliwia neuronom przekazywanie potencjału czynnościowego wzdłuż aksonu o dużej prędkości. Rezultatem stwardnienia rozsianego jest całkowita utrata lub ścieńczenie osłonki mielinowej, która występuje w miarę postępu choroby. Kiedy mielina jest stracona, neuron nie może już skutecznie przewodzić sygnałów elektrycznych.  Proces naprawy, zwany remielinacją, ma miejsce we wczesnych stadiach choroby, ale oligodendrocyty nie są w stanie całkowicie zrekonstruować osłonki mielinowej komórek. Powtarzające się kolejne ataki mogą prowadzić do mniej skutecznych procesów remediacji, aż do powstania przypominającej płytkę blizny wokół uszkodzonych aksonów.  W literaturze opisano kilka modeli uszkodzeń.

U zdrowego osobnika szybkość przewodzenia neuronalnych sygnałów elektrycznych wynosi 100 m / s, u osoby dotkniętej stwardnieniem rozsianym prędkość stopniowo spada do 5 m / s. Obniżenie, czasem nawet do zatrzymania, szybkości przewodzenia impulsów nerwowych jest odpowiedzialne za progresję i objawy choroby.  We wczesnych stadiach choroby spowolnienie przewodzenia może po prostu wynikać z obrzęku tkankowego, który może ostatecznie się zmniejszyć. W tych początkowych fazach zaburzenia neurologiczne mogą zatem ulegać regresji równolegle po ponownym wchłonięciu obrzęku. W postępie choroby, gdy spowolnienie przewodzenia jest głównie spowodowane zniszczeniem osłonki mielinowej, deficyt neurologiczny pozostaje stały i nie ma możliwości odzyskania.

Zapalenie

Limfocyt T (ostatni po prawej), odpowiedzialny za proces zapalny w stwardnieniu rozsianym.

Oprócz demielinizacji patologicznym objawem choroby jest stan zapalny . Zgodnie ze ściśle immunologicznym wyjaśnieniem stwardnienia rozsianego, proces zapalny jest powodowany przez limfocyty T , rodzaj limfocytów , komórek, które odgrywają ważną rolę w obronie organizmu. W stwardnieniu rozsianym limfocyty T wnikają do mózgu poprzez przerwy w barierze krew-mózg . Testy na świnkach morskich zwierząt wykazują również rolę komórek B, oprócz roli komórek T w rozwoju choroby.

Komórki T rozpoznają mielinę jako obcą i wiążą ją tak, jakby był wirusem , wyzwalając procesy zapalne i stymulując uwalnianie innych składników układu odpornościowego, takich jak cytokiny i przeciwciała . Ich obecność powoduje w barierze krew-mózg szereg innych szkodliwych skutków, takich jak obrzęk , aktywacja makrofagów i aktywacja dodatkowych cytokin i białek cytotoksycznych.

Przełamanie bariery krew-mózg

Bariera krew-mózg jest układem kapilarnym , który normalnie zapobiega wnikaniu komórek T do centralnego układu nerwowego .  Jednak może to tymczasowo stać się przepuszczalne dla tego typu komórek.  Następnie, gdy bariera odzyskuje swoją integralność, zazwyczaj po zakażeniu lub po zwalczeniu wirusa , komórki T pozostają uwięzione wewnątrz tkanki mózgowej.